Jak leki wpływają na mikrobiom jelit? Rozmowa z prof. Karoliną Skonieczną-Żydecką. Z cyklu: „Jelita – twój drugi mózg”

Sponsorem cyklu jest marka jogurtów Activia.

Pani Profesor, zajmuje się Pani badaniem wpływu bakterii na leki oraz tym, jak przyjmowane leki wpływają na naszą mikrobiotę. Jaka jest ta zależność?
To zależność dwustronna. Nasza wiedza na temat mikrobioty i tego, jaki ma ona potencjał w przerabianiu różnych związków, w tym leków, jest coraz większa, ale myślę, że jeszcze dużo przed nami.

Pierwsza myśl, jaka przychodzi na hasło „zależność między bakteriami a lekami”, jest taka, że antybiotyk zabija bakterie. Pytanie, czy zabija wszystkie bakterie, również te dobre.
To jest taki sztandarowy przykład, bo przecież antybiotyki należą do związków przeciwdrobnoustrojowych, w różnych mechanizmach unicestwiają bakterie. Z biologicznego punktu widzenia antybiotyki działają nie tylko na bakterie, które są chorobotwórcze, lecz niestety na wszystkie bakterie, również te dobre, pożyteczne, które zamieszkują nasz przewód pokarmowy. I tutaj należałoby się skupić na tym, że podaż antybiotyku jako środka przeciwbakteryjnego kończy się nie tylko tym, że pozbywamy się populacji drobnoustrojów, które są chorobotwórcze, lecz także przy okazji jednocześnie niszczymy gatunki bakterii, które są dla nas korzystne.

Dlatego w idealnym modelu dobór antybiotyku następuje po tak zwanym antybiogramie, czyli pobiera się wymaz z miejsca objętego zmianą chorobową i wysiewa na płytkach Petriego – czyli specjalnych naczyniach laboratoryjnych – na które nakłada się krążki nasączone odpowiednim antybiotykiem i sprawdza, które bakterie hamują wzrost, a które nie. Robienie antybiogramu jest idealnym modelem, bo daje pewność, że antybiotyk, który stosujemy, na pewno zadziała na dany czynnik chorobotwórczy. Niestety nie jest to standardem. Bardzo często stosuje się antybiotyki „w ciemno”. I w większości udaje się trafić, ale w części przypadków jednak kończy się to tym, że trzeba brać kolejny antybiotyk. I tak dopóty, dopóki nie wceluje się w ten terapeutyk, który ma możliwość zadziałać na czynnik chorobotwórczy.

Inna sprawa, na którą warto zwrócić uwagę, to problem antybiotykooporności. Wiąże się ona z tym, o czym mówiłyśmy wcześniej, ponieważ nadużywanie antybiotyków, przyjmowanie ich bez określonych zaleceń lekarskich na własną rękę, a już nade wszystko niestosowanie się do pełnego protokołu terapeutycznego – to prosta droga do antybiotykooporności. Tworzy się ona wtedy, kiedy w naszej mikrobiocie rozwijają się takie bakterie, które w swoim materiale genetycznym mają gen oporności na antybiotyki. Kiedy dochodzi do nieprawidłowego używania antybiotyku, w genomie bakterii pojawiają się takie geny produkujące specjalne białka, które albo powodują rozpad antybiotyku, zanim jest on w stanie w danej komórce bakteryjnej zadziałać, albo zmieniają produkowane przez te geny białka i wpływają na to, że receptory, do których taki antybiotyk może wiązać, też będą albo w mniejszości, albo nie będą wcale prawidłowo rozwinięte.

W wyniku nieodpowiedniego niefrasobliwego stosowania antybiotyków gama drobnoustrojów o dużym potencjale antybiotykoopornym jest coraz większa, co już stanowi pewien problem, zwłaszcza w lecznictwie szpitalnym, i myślę, że na przestrzeni kilkudziesięciu lat będzie naprawdę realnym problemem nie tylko w placówkach opieki zdrowotnej.

To przerażające, że ktoś, kto przyjmuje antybiotyki zbyt krótko, niezgodnie ze wskazaniami, może doprowadzić do tej antybiotykooporności, która również w przyszłości wpłynie na mnie i na mój proces leczenia, prawda?
Tak, oczywiście. Przyjmowanie antybiotyku ze wskazań lekarskich i oczywiście w schemacie, który jest odpowiednio opracowany przez klinicystów, jest kluczowe. Bardzo często w tych pierwszych dniach, kiedy wybijamy – mówiąc kolokwialnie – drobnoustroje wrażliwe na dany antybiotyk, zaczynamy się czuć znacznie lepiej i przychodzi nam taka myśl do głowy, że po co ja będę dalej brać antybiotyk, skoro już na pewno te drobnoustroje zostały unicestwione. To jest oczywiście absolutnie nieprawda, dlatego że część populacji drobnoustrojów chorobotwórczych, które są przyczyną choroby, na pewno jeszcze żyje, ale są to bakterie, które są mniej wrażliwe i one potrzebują dłuższego czasu działania antybiotyków i tak zwanej kumulacji dawki, żeby je finalnie wybić. Jeżeli antybiotyk jest zaordynowany na 10 dni, to nie należy odstawiać go po 4 czy 5 dniach, kiedy czujemy się lepiej, kiedy wydaje się nam, że już wszystko zostało wybite w środku, bo to jest właśnie pierwszy najgorszy krok do tego, żeby zainicjować w sobie antybiotykooporność.

Przypomniało mi się, jak kilkanaście lat temu byłam w Stanach Zjednoczonych, i tam nabawiłam się zapalenia pęcherza moczowego, dostałam od razu antybiotyk, ale też pobrano próbkę na posiew, żebym mogła po 2 dniach odebrać telefon z przychodni z informacją, że antybiotyk, który biorę, jest dobry, działa i że mam go przyjmować dalej. Gdyby było inaczej, to zmieniono by mi lek, więc myślę, że fajnie by było, gdyby i u nas w Polsce częściej można było stosować taki schemat. To się robi, ale niestety nierutynowo. Mogę podzielić się przykładem mojego dziecka, które często ma zapalenie uszu. I akurat o to laryngolodzy, którzy się nim opiekują, zadbali. Pobrali wymaz i wysłali go na antybiogram. Cieszę się, szczególnie że bardzo często bakteryjne zapalenia uszu są spowodowane przez drobnoustroje o dużym profilu antybiotykooporności.

Porozmawiajmy o tym, co jest w naszych rękach: przyjmuję antybiotyk i wiem, że ten antybiotyk wpływa negatywnie nie tylko na bakterie chorobotwórcze, których chciałabym się pozbyć, ale również na inne bakterie, które żyją w moim jelicie i w ogóle w całym moim organizmie. Co mogę zrobić, żeby jak najbardziej zadbać o tę moją mikrobiotę, korzystne bakterie?
Odpowiedź jest bardzo prosta i ona już na szczęście jest w kanonie postępowania terapeutycznego przy antybiotykoterapii, bo stosuje się tak zwaną osłonę probiotyczną, czyli dobiera się do antybiotyku probiotyk, żeby zminimalizować skutki stosowania antybiotyków względem bakterii pożytecznych znajdujących się w naszym organizmie poprzez między innymi kolonizację tymi drobnoustrojami probiotycznymi na poziomie przewodu pokarmowego. Probiotyki pomagają się tej naszej osobistej mikrobiocie zregenerować.

I jeszcze jedna ważna rzecz – probiotyk musi być stosowany zdecydowanie dłużej niż antybiotyk. Badania naukowe mówią o tym, że takim optymalnym, naprawdę idealnym czasem byłoby do 3 miesięcy po zakończeniu antybiotykoterapii. Oczywiście nie zawsze jest to możliwe z różnych względów, głównie ekonomicznych, dlatego przyjmuje się, że ten minimalny czas stosowania efektywnego probiotyku po zastosowaniu antybiotyku wynosi 4 tygodnie.

Jak dobrać probiotyki?
Szczepy probiotyków są przebadane i mają różne wskazania, niektóre skutecznie ograniczają rozpowszechnienie drobnoustrojów chorobotwórczych, inne mają zapobiegać biegunce spowodowanej antybiotykoterapią, kolejne mają ograniczać wzrost bardzo groźnej bakterii Clostridium Difficile, a jeszcze inne szczepy, które znajdują się w różnych preparatach i na polskim rynku, i na całym świecie, mają zupełnie inne wskazania, bo na przykład mają boostować metabolizm albo poprawiać zdrowie psychiczne.

Na czym polega terapia probiotyczna personalizowana?
Oznacza, że bierzemy nasz mikrobiom, sprawdzamy, jak on wygląda, jeżeli chodzi o jego strukturę. Potem staramy się wyszukać takie szczepy, które mają uzupełnić jego braki czynnościowe. Ale jest to bardzo długi proces, w związku z czym – jak na razie – dobór probiotyku opiera się na wyborze takich szczepów, które są przebadane naukowo i wiemy, że ich zastosowanie jest zalecane przy antybiotyku, przy wzmacnianiu na przykład bariery jelitowej, przy ograniczeniu intensywności alergii, przy poprawie parametrów metabolicznych. Wszystko to jak najbardziej nosi znamiona terapii personalizowanej.

Nie tylko antybiotyki mogą negatywnie oddziaływać na naszą mikrobiotę. Jaki wpływ mają na nią inne leki?
Zależności te badane są w ramach dużego obszaru wiedzy, który nazywa się farmakomikrobiomiką. To trudne słowo, ale jakbyśmy sobie rozłożyli je na czynniki pierwsze, mieliśmy „farmako”, czyli leki, „mikrobiom”, czyli to, czym się zajmujemy, oraz „ika”, czyli nauka. Czyli jest to nauka o tym, w jaki sposób kształtują się relacje pomiędzy mikrobiotą a różnego rodzaju terapeutykami.

Wiedza na ten temat jest raczkująca, ale wiemy, że większość leków ma niekorzystny wpływ na naszą mikrobiotę. Choćby leki bez recepty, które możemy kupić na stacjach benzynowych, stosowane w nieodpowiedni sposób mogą nam zrobić więcej szkody niż pożytku. Mówimy o niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, inhibitorach pompy protonowej itp. Z tymi lekami należy uważać, ponieważ one mogą niekorzystnie wpływać nie tyle na bakterie, ile na śluzówkę jelit, w której jest mikrobiota, i mogą mieć na nią negatywny wpływ.

Również statyny, czyli leki, które są stosowane w przebiegu zaburzeń sercowo-naczyniowych, leki antydepresyjne, leki psychotropowe, czyli wszystkie terapeutyki stosowane w przebiegu terapii koordynowanej przez lekarzy psychiatrów – mają bardzo dobrze poznany już przez naukowców potencjał przeciwdrobnoustrojowy i wiemy, że są w stanie działać jak antybiotyk, czyli niszczyć drobnoustroje, które w naszym organizmie są pożądane i których obecność jest wskazana dla homeostazy naszego organizmu.

Odkrycie, że leki stosowane w przebiegu chorób psychicznych o działaniu ośrodkowym w ponad 90 proc. działają jak antybiotyki, było swego rodzaju szokiem, ale też otworzyło pewne ścieżki związane z tym, żeby szukać związków między stosowaniem leków przeciwpsychotycznych a zaburzeniami metabolicznymi, które nie tylko objawiają się wzrostem masy ciała, ale także implikują poważne ryzyko kardiometaboliczne, czyli są przyczyną miażdżycy, zawałów serca. I dlatego w przebiegu takich terapii, kiedy takie zjawiska związane z zaburzeniami metabolicznymi zaczynają się rozwijać, bardzo często lekarze psychiatrzy wdrażają leczenie na przykład metforminą, żeby tę gospodarkę węglowodanową ustabilizować.

Dziś już stosuje się probiotyki jako integralną część leczenia w psychiatrii. Kilka lat temu razem z moim zespołem zaczęliśmy taką szeroko zakrojoną akcję z różnymi gremiami psychiatrycznymi, m.in. PTP oraz European Psychiatric Association, krzewiącą wiedzę dotyczącą tego, że ze względu na podobne do antybiotykoterapii działania leków stosowanych w psychiatrii można byłoby dołączyć do terapii probiotyk lub psychobiotyk, które mogłyby chronić naszą mikrobiotę przed zniszczeniem czy osłabieniem. Oprócz stosowania probiotyków w trakcie terapii lekami warto dbać też o inne elementy stylu życia, które są równie ważne dla zdrowia jelit.

Czy myśli Pani, że w przyszłości leki mogą być silnie związane z bakteriami? To znaczy, że lekarze będą przepisywać konkretny szczep bakterii probiotycznych na receptę i nie będzie to tylko taka funkcja pomocnicza czy osłonowa w trakcie przyjmowania innych leków, ale że właśnie same te bakterie będą wystarczająco dobrze zbadane i silnie działające, żeby leczyć nasz organizm?
Zdecydowanie widzę taką możliwość, tym bardziej że już mamy procedury związane z transferem mikrobioty jelitowej, czyli leczeniem za pośrednictwem bakterii od idealnie zdrowych przebadanych dawców. Terapie takie mają doskonałe wyniki. Oczywiście jak na razie takie leczenie stosuje się tylko w konkretnych rozpoznaniach, co nie oznacza, że nie prowadzi się eksperymentów medycznych w innych przypadkach. Na przykład transfer mikrobioty jelitowej eksperymentalnie prowadzi się w zaburzeniach ze spektrum autyzmu, w leczeniu otyłości, chorobach neurologicznych i wielu innych.

Głęboko w to wierzę i uważam, że to musi wspomóc tradycyjną farmakoterapię, chociażby ze względu na element antybiotykooporności, o którym mówiłyśmy na początku i który z roku na rok zdecydowanie będzie się nasilał.

W związku z tym myślę, że już nie za naszego życia, ale w przyszłości ludzkość stanie przed takim trudnym wyborem, czy nie zaprzestać stosowania tradycyjnych farmakoterapeutyków, ze szczególnym naciskiem na antybiotyk i inne środki o działaniu przeciwdrobnoustrojowym, i zwrócić się ku bakteriom, bo – jak pokazuje przykład związany z transplantacją mikrobioty jelitowej – metoda ta ma bardzo duży potencjał.

Porozmawiajmy jeszcze o farmakomikrobiomice. Słuchałam kiedyś Pani wykładu, na którym opowiadała Pani o tym, w jaki sposób bakterie, które mamy w organizmie, wpływają na działanie leków.
W tym obszarze jest jeszcze bardzo wiele niewiadomych, ale z roku na rok odkrywane są nowe szlaki biotransformacji leków. Wiemy, że bakterie pomagają nam trawić za pomocą enzymów.

Okazuje się, że bakterie, jako organizmy żywe, też zawierają różnego rodzaju enzymy. I te enzymy również są kierowane względem ksenobiotyków, a więc wszelkich substancji dostających się do organizmu z zewnątrz, w tym leków. No i faktycznie okazało się, że istnieje przynajmniej część takich leków, które zmieniają swoją strukturę albo zyskując na aktywności, albo wręcz odwrotnie – tracąc swoją aktywność, jeżeli w naszym przewodzie pokarmowym znajdują się określone bakterie.

Warto przyglądać się naszej mikrobiocie i należycie o nią dbać również dietą.
Ja i mój zespół nieustannie zgłębiamy wiedzę na temat osi mózgowo-jelitowej. Wkraczamy teraz w obszar badań na postbiotykami, czyli nad elementami komórek bakteryjnych, które mogą mieć działanie korzystne dla zdrowia. Mowa tutaj na przykład o martwych drobnoustrojach, czyli o Akkermansia Muciniphila – superekstra nowej bakterii zatwierdzonej jako nowa żywność przez Europejski Urząd ds. Bezpieczeństwa Żywności. Badamy zasadność i skuteczność suplementacji tej bakterii w zapobieganiu manifestacjom i somatyzacjom przewlekłego stresu. Chcemy zobaczyć, czy ludzie, którzy są wystawieni na ekstremalny stres – ale nie tylko stres psychiczny, lecz także stres fizyczny związany z niedojadaniem, niewłaściwym żywieniem, z niedosypianiem, z pracą zmianową – są w stanie odnieść korzyści zastosowania takiej suplementacji.

Prof. Karolina Skonieczna-Żydecka, doktor habilitowana nauk medycznych i nauk o zdrowiu, specjalistka mikrobiologii żywności i biotechnologii przemysłowej, szefowa zakładu badań biochemicznych oraz prodziekan wydziału nauk o zdrowiu Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.

Materiał opracowany na podstawie podcastu „Jelita to twój drugi mózg”. Wybór fragmentów i skróty pochodzą od redakcji. Możesz wysłuchać pełnej wersji podcastu: